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Prophylaxie Pré-exposition :
les premiers résultats
iPrEx chez les HSH
par  la rédaction, le mercredi 24 novembre 2010, vu 155 fois

Les résultats de l’étude iPrEx publiés dans le New England Journal of Medicine du 23 novembre indiquent que l’utilisation d’antirétroviraux chez des personnes non-infectées réduit le risque d’infection de 44%. Une stratégie qui avait déjà donné des résultats encourageant avec l’étude Caprisa 004 rapportée dans Science, lors de la Conférence de Vienne en juillet 2010.

Cette stratégie est appelée Prophylaxie pré-exposition ou PreP. Ces résultats de recherche sont une nouvelle preuve du concept que les antirétroviraux par voie orale peuvent, à travers plusieurs stratégies (TasP, PreP, etc.), avoir un rôle préventif dans la transmission du VIH par voie sexuelle, notamment chez des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH).

Cette réduction significative n’est pas aussi élevée que ce qui avait été envisagé par les auteurs lors de la préparation de cet essai et un seul essai ne peut suffire à recommander dès à présent d’ajouter la PreP à l’arsenal préventif. Néanmoins, on imagine que ces résultats sont suffisamment solides et innovantes pour que l’AFSSAPS et le groupe d’experts des recommandations « Yéni »s’en saisissent.

Pour Jean-François Delfraissy, directeur de l’ANRS où ont été présentés ces résultats à la presse à Paris, ces chiffres sont « une confirmation de l’effet préventif des ARV ». France Lert, directeur de recherche à l’Inserm et responsable du groupe Dépistage de l’ANRS voit dans la PreP « un moyen de prévention détaché de l’acte sexuel et une innovation, en particulier chez les hommes, moins familiers aux traitements prophylactiques ».

Reste que de nombreuses questions restent sans réponse : quelle est l’efficacité à long terme de ces stratégies ? Quelle sera l’adhérence au-delà de la fin de l’étude ? Peut-il y avoir apparition de résistances du virus aux antiviraux ? Quel impact cette stratégie pourrait-elle avoir sur les comportements sexuels dans la « vraie vie » ? Quel impact sur les autres infections sexuellement transmissibles ? Quel est le rapport coût-efficacité de ces stratégies ?

  • L’essai iPrEx

L’essai iPrEx concerne des hommes — et des transgenres MtF — ayant des relations sexuelles avec des hommes. Cet essai randomisé a été mené sous l’égide des NIH, avec le financement de la Fondation Gates. Il s’est déroulé à partir de 2004 au Pérou, au Brésil, en Equateur, aux Etats-Unis, en Afrique du Sud et en Thaïlande. 2.499 personnes ont accepté d’y participer et ont pris chaque jour un traitement oral : Truvada® (Gilead) ou placebo. Les personnes ont été suivies en moyenne 1,2 ans.

Il démontre donc que le risque d’infection est réduit de 44% (dans un intervalle de confiance de 15 à 63%) chez les hommes ayant pris le Truvada®. Ce niveau de réduction du risque VIH est très proche de la protection observée dans l’essai Caprisa 004.

Les études pharmacologiques dosant la présence ou l’absence du Truvada® dans le sang chez ceux qui ont sont censés le prendre, montrent que cette efficacité est directement liée à l’efficacité des molécules anti-VIH : Quand le médicament (comprenant deux composés actifs, le tenofovir et l’emtricitabine) est détectable dans le sang, la réduction du risque est de 92% (IC : 40-99%), suggérant le rôle fondamental de l’adhérence au traitement. La tolérance au traitement a été globalement satisfaisante et il n’a pas été observé de sélection de résistance parmi les sujets contaminés au cours de l’essai alors qu’ils recevaient le Truvada®.

Un point essentiel : la prise de médicaments n’a pas modifié les comportements dans le sens d’une exposition accrue au risque. La question de la désinhibition est un argument qui fait parfois figure d’épouvantail mais qui reste une question scientifique pertinente.

Au contraire, les hommes de cet essai ont réduit leur exposition au risque sexuel par rapport à la période précédant leur entrée dans l’étude.

Malgré cela, l’incidence reste très élevée, autour de 3,3% de contaminations/an.

  • PTME et microbicides

La stratégie PreP repose sur des données scientifiques et médicales établies : les antirétroviraux sont utilisés avec succès pour réduire le risque de transmission du virus de la mère à l’enfant depuis 1994. Aujourd’hui, ce risque est inférieur à 1% en France. Ils sont également employés pour réduire le risque d’être infecté en cas d’exposition accidentelle au virus (traitement d’urgence post-exposition).

Par ailleurs, en ce qui concerne l’exposition sexuelle, des études expérimentales récentes chez le singe ont montré une bonne efficacité de ces traitements préventifs après inoculation du virus par voie sexuelle. Plus récemment, l’étude Caprisa 004, menée chez des femmes en Afrique du Sud, a été la première à démontrer une efficacité significative d’un gel microbicide à base de tenofovir appliqué au niveau du vagin au moment des relations sexuelles.

  • Les autres essais

L’ANRS s’apprête à lancer, en France (3 sites) et au Québec, à partir de 2011, un essai de prévention dans sa phase pilote auprès des HSH, portant sur un schéma de traitement intermittent, ou à la demande, lorsque la personne prévoit une activité sexuelle .

Cette stratégie de traitement intermittent paraît a priori plus proche d’une utilisation réelle, susceptible d’augmenter l’adhérence, d’améliorer la tolérance et de réduire les coûts que générerait un traitement en continu. Le protocole de l’essai va maintenant être rediscuté au vu des résultats de iPrEx et devrait démarrer dans les six prochains mois, après évaluation. L’essai est élaboré en lien avec le milieu communautaire et associatif, en particulier le TRT-5 et Aides.

Plusieurs essais ont été lancés depuis 2004 dans le monde pour démontrer la faisabilité, l’innocuité et évaluer l’efficacité de diverses stratégies utilisant le TDF (Viread®) ou la combinaison TDF/FTC (Truvada®), sous forme de comprimés et/ou sous forme d’application locale (gel). Ces molécules ont peu d’effets secondaires et il existe des données plutôt rassurantes sur leur innocuité à long terme et sur leur profil de résistance chez les personnes vivant avec le VIH.

Ces essais de prévention sont menés à grande échelle (phases II et III), et ont enrôlé plus de 20.000 participants, dans des groupes très divers. Ils reposent sur l’administration quotidienne (1 prise par jour) de molécules par voie orale et/ou par voie locale (gels) à des groupes très exposés :

  • hommes hétérosexuels et femmes vivant dans les régions de forte prévalence ;

  • couples séro-différents (l’un des deux est infecté par le VIH) ;
  • usagers de drogues par voie intraveineuse ;

  • hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH).
  • Réactions

Ces résultats provoquent évidemment un certain nombre de réactions.

Le collectif TRT-5 a réagit à l’annonce de ces résultats en rappelant qu’ils ne permettaient pas « de recommander l’utilisation de la combinaison tenofovir-emtricitabine (Truvada®3) en prévention », avant de demander que les recherches se poursuivent « pour, si l’efficacité de combinaisons antirétrovirales est démontrée, espérer un bénéfice de stratégies de PrEP, tant à l’échelle individuelle que collective ».

Aides se félicite de l’espoir soulevé par iPrEx, mais « appelle à la prudence concernant l’utilisation "sauvage" d’ARV par des séronégatifs pour se protéger du VIH », une pratique minoritaire mais à l’oeuvre dans le milieu festif gay.

Une préoccupation partagé par Act-Up Paris qui déconseille « l’usage sauvage d’antirétroviraux en prophylaxie » car, « à ce jour, on ne sait pas quel est le produit le plus efficace et on ne sait pas comment l’utiliser au mieux ». L’association salue néanmoins « un résultat très encourageant pour les chercheurs ».

Enfin, Philippe Adam, chercheur au National Centre in HIV Social Research de Sydney, considère sur Minorités.org que « l’espoir autour de la prévention biomédicale semble bien avoir capoté. Les résultats de l’essai sont très en-deçà de ce qui était espéré », se demandant « qui s’occupera de rectifier les faux espoirs que la PrEP a créé parmi les gays ».

Source : VIH.org


Essai clinique IPrEx  : quand l’espoir capote

Selon les résultats de l’essai clinique IPrEx, publiés dans le New England Journal of Medecine, la prise d’antirétroviraux avant une exposition au virus du sida réduit (seulement) de 44% le risque de contamination. Philippe Adam, chercheur au National Centre in HIV Social Research de Sydney, se montre ici très critique sur les faux espoirs agités par les responsables de ces essais. Le rêve de la fin de la capote — et de l’épidémie — n’est pas d’actualité.

Les résultats de l’essai clinique IPrEx ou Pre-Exposure Prophylaxis Initiative seront publiés ce mercredi 23 novembre 2010 par Robert Grant et ses collègues dans le New England Journal of Medicine [1]. L’essai clinique a pour but d’évaluer si l’utilisation d’antirétroviraux du type de ceux qui sont employés jusqu’ici pour traiter l’infection au VIH aide à prévenir l’acquisition du VIH chez des hommes non infectés à haut risque.

IPrEx n’est pas le seul essai clinique à explorer cette possibilité d’utiliser la prophylaxie pré-exposition (PrEP) puisque d’autres essais, qui ciblent différentes populations, existent principalement aux États-Unis et en Afrique. Cependant, IPrEx est l’étude la plus importante jusqu’ici menée pour évaluer l’efficacité de la PrEP parmi des hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes [2]. Conduit sur onze sites dans six pays en Afrique, Asie, Amérique du Nord et en Amérique latine, l’essai clinique entend évaluer l’efficacité de deux antirétroviraux (le tenofovir / Viread) et l’emtricitabine / Emtriva) combinés dans une seule tablette appelée Truvada qui serait prise par voie orale une fois par jour.

Se libérer du préservatif,

l’avenir de la prévention

En complément de l’utilisation des traitements antirétroviraux pour réduire la présence du virus chez les personnes infectées par le VIH, l’idée de mettre sous traitement les séronégatifs à haut risque pour limiter les nouvelles contaminations a été présentée comme l’avenir de la prévention. Pour le monde de la prévention en milieu gay, la perspective de pouvoir se débarrasser, grâce à la PrEP, des risques de santé et de stigmatisation pour les séropositifs, a eu un écho considérable.

En Amérique du Nord tout comme en Australie et en Europe [3], des consultations communautaires ont eu lieu pour présenter la PrEP aux gays et discuter des bénéfices de cette nouvelle option biomédicale. En cercle plus réduit, on a discuté des seuils d’efficacité qui seraient acceptables. Si une efficacité à 100% n’était pas attendue, c’est parce qu’au-delà de la réduction du risque de contamination, la PrEP devait permettre de répondre aux attentes des segments de population gay les plus actifs sexuellement qui font des arbitrages plus complexes entre plaisir et santé.

Pour eux, la PrEP permettrait en effet de se libérer entièrement du préservatif.

On s’est mis à rêver

de la fin d’une épidémie

Bien avant que l’efficacité de la PrEP n’ait été établie, on a aussi voulu préparer les gays à ce que l’on percevait déjà comme la nouvelle révolution biomédicale. Ce faisant on a créé chez les gays les plus directement concernés un optimisme et des attentes démesurés par rapport à cette nouvelle option biomédicale. On s’est véritablement mis à rêver de la fin d’une épidémie et d’un retour à une sexualité libérée de la capote. Certains gays l’ont même anticipée. Le détournement par des gays séronégatifs des antirétroviraux prescrits pour le traitement de l’infection à VIH à des fins de réduction du risque de contamination est connu dans les milieux Party n Play des grandes métropoles gays même si cette pratique reste très minoritaire.

Avec l’annonce des résultats de l’essai IPrEx, l’espoir autour de la prévention biomédicale semble bien avoir capoté. Les résultats de l’essai sont très en-deçà de ce qui était espéré.

– Au total, l’étude a permis de suivre 2499 hommes (suivi médian : 1,2 an, suivi maximum : 2,8 an) ce qui représente pour l’analyse statistique 3324 personnes-années.

– Parmi elles, 10 avaient été infectées par le VIH avant l’enrôlement dans l’essai et 100 sont devenues séropositives durant l’essai.

– Ces 100 personnes se repartissent entre 36 personnes dans le bras de l’essai proposant la prise des deux antirétroviraux par voie orale et 64 personnes dans le bras de l’essai qui ne proposait qu’un placebo et servait donc de condition de contrôle.

Taux d’efficacité faible :

44% de séroconversions évitées

Certes, dans cet essai clinique où les participants ont bénéficié d’un encadrement exceptionnel qui a permis de les motiver par rapport à la prévention, la prise d’antirétroviraux a eu un effet protecteur « additionnel  » mais le taux d’efficacité observé est faible puisque la PrEP ne réduit les risques de séroconversion que de 44%. Dit d’une autre façon, sur 100 séroconversions à venir 44 pourraient être évitées par la PrPE, mais 56 auraient malheureusement encore lieu.

Il n’est pas possible de savoir ce qui se serait passé si les participants de l’essai n’avaient pas été motivés de façon aussi intense par rapport à la prévention, s’ils avaient pris la PrEP dans des conditions plus naturelles — voire en l’absence totale d’utilisation du préservatif. De la même façon, il faudra encore du temps pour comprendre les raisons de l’échec, pour voir ce qui est modifiable dans le protocole de la PrEP afin d’augmenter l’acceptation et la prise effective des antirétroviraux, d’en améliorer l’efficacité d’une façon ou d’une autre et de réduire enfin les effets secondaires liés à la prise d’antirétroviraux.

Des purs essais de science fiction

D’autres essais cliniques en cours ou à venir, conduits parmi les gays ou dans d’autres populations, pourraient également apporter des résultats plus positifs. Mais aujourd’hui il faut bien reconnaître que les résultats de l’essai IPrEX constituent une très mauvaise nouvelle non pas simplement pour cette avenue de recherche mais véritablement pour la lutte contre le sida au niveau global, pour les gays comme pour d’autres populations concernées par le VIH à travers le monde.

Ces derniers jours, en attendant la fin de l’embargo média sur les résultats de l’essai, je relisais les articles et les communications faites sur le sujet de la PrEP depuis la dernière conférence mondiale sur le sida de Vienne. A la lumière des résultats d’IPrEX, nombre de contributions faites par des collègues cliniciens, épidémiologistes, experts de la prévention ou militants associatifs apparaissent aujourd’hui anachroniques. Comment a-t-on pu, en l’absence de données empiriques solides, aller aussi loin dans la mise au placard du préservatif et l’annonce de cette nouvelle ère de prévention biomédicale ? Si l’on porte un regard critique sur ce qui a été dit ou écrit jusqu’ici sur la PrEP, il faut bien reconnaître que nombre de scénarios proposés pour réduire les contaminations se lisent aujourd’hui comme de purs essais de science-fiction.

Pas d’autre choix

que la prévention

En dépit de sa faible efficacité, il faudra bien entendu prendre le temps de réfléchir aux possibilités d’utiliser la PrEP pour répondre aux cas de conscience posées par des situations extrêmes, lorsque les gens n’ont ni la motivation, ni la possibilité d’utiliser la protection. Dans les pays industrialisés, ce pourrait par exemple être le cas lorsque les comportements d’individus isolés laissent à penser que la contamination est imminente. Dans certains pays en voie de développement où la couverture préventive est faible voire inexistante y compris parmi les groupes les plus susceptibles de contracter le VIH [4], la PrEP pourrait également être envisagée pour réduire les contaminations dans certains segments bien délimités de populations. A titre d’illustration on pourrait, par exemple, prendre le cas des prostitué(e)s dans les pays où ni ces personnes, ni leurs clients n’ont accès à la prévention. Reste à savoir pourquoi l’on donnerait dans ces cas un accès à la PrPE alors que souvent rien n’est fait pour donner un accès à la prévention comportementale.

Il ne sera sans doute pas possible d’aller au-delà des cas précédemment évoqués. Dans les pays industrialisés, étendre plus largement l’utilisation de le PrEP au niveau de la population des hommes gays à haut risque conduirait à des contaminations trop nombreuses, notamment si les gays prenaient le prétexte de la PrEP pour abandonner entièrement le préservatif.

Les résultats d’IPrEx n’auront donc comme retombée positive que celle de clarifier et recentrer les débats autour de la prévention. Il est possible que cette épidémie ne nous donne pas d’autre choix que celui de la protection. Reste à savoir qui s’occupera de rectifier les faux espoirs que la PrEP a créé parmi les gays.

Source : Philippe Adam pour Minorité.


Traitement pré-exposition : ça avance...

"Cet essai est une grande avancée scientifique qui conforte les progrès réalisés ces dernières années dans le domaine de la prévention, au service de tous les groupes très exposés à l’infection, ici et ailleurs" (ANRS). Cette conclusion de l’essai Iprex, le premier grand essai d’efficacité de prophylaxie pré-exposition (PrEP), s’appuie sur les résultats encourageants publiés ce matin. La prise quotidienne d’un médicament anti-rétroviral réduirait les risques de contracter le VIH de 44%, et ce chiffre atteindrait 92% lorsque l’observance au traitement est parfaitement respectée.

Les résultats de ce grand essai américain mené par l’Université de Californie étaient attendus pour la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) de février 2011 ; "ils sont arrivés plus vite que prévu" et viennent finalement d’être rendus publics. 2499 hommes gays séronégatifs issus d’Amérique (Brésil, Equateur, Pérou, Etats-Unis), d’Afrique du Sud et de Thaïlande soumis à une prise quotidienne de Truvada (médicament qui combinent les deux molécules antirétrovirales tenofovir et FTC) ou d’un placebo pendant une durée moyenne de quatorze mois : les enjeux de l’essai Iprex étaient conséquents et un second grand essai de PrEP débutera très bientôt. Pour l’ANRS, la priorité de la recherche est d’ajouter à la palette d’outils de prévention existante des méthodes nouvelles ; la plus prometteuse étant l’utilisation d’antirétroviraux chez les personnes non-infectées.

  • La PrEP continue s’avère relativement efficace...

Un groupe sous Truvada, l’autre sous placebo, et un contrôle régulier de leur observance. La procédure risquait d’entraîner une désinhibition des comportements sexuels ; il n’y en a pas eu. La toxicité du Truvada chez des personnes séronégatives ? D’après les connaissances actuelles, elle pourrait comporter des troubles rénaux mais ce risque demeure extrêmement faible. Sur les 2499 participants, 100 personnes ont contracté le VIH et, sur ces 100 personnes, 36 appartenait au groupe censé prendre du Truvada, soit 44% de réduction du risque dans ce groupe, ce qui n’est pas énorme. "Ces résultats sont plus bas que l’on avait espérée mais néanmoins encourageants," a déclaré Catherine Handkins, responsable scientifique à l’ONUSIDA (www.bloomberg.com). "Les personnes de ce groupe qui se sont infectées ne prenaient pas bien, ou ne prenaient pas du tout, leur traitement," explique Jean-François Delfraissy, directeur de l’ANRS. "Chez les participants de ce groupe qui ont respecté une parfaite observance au traitement (observance contrôlée par prises de sang), le taux de protection atteint 92%". On craignait également l’apparition de résistances au traitement chez ces participants séronégatifs qui prenaient du Truvada et qui sont devenus séropositifs ; aucun cas de résistance n’a été observé.

  • ... Mais la PrEP intermittente serait plus réalisable

A la différence de la PrEP intermittente (une étude en projet avec une ou plusieurs prises de traitement avant et après un rapport sexuel), la stratégie de PrEP quotidienne implique un certain nombre de contraintes qui rendent sa mise en place impossible, à ce jour. Quelle toxicité les traitements entraînent-ils sur le long terme ? De même, sur une longue période, quelle serait la réalité de l’observance ? Quel serait le coût d’une telle stratégie à grande échelle ? De nombreuses questions sont sans réponse. "Nous sommes encore dans le domaine de la recherche ; une recherche qui demande à être affinée," souligne Jean-François Delfraissy qui tient "à ce que l’on distingue ce qui relève de la recherche et ce qui relève des recommandations de santé publique". L’espoir de voir un jour la capote remplacée par la pilule, il faudra donc le chercher du côté de la PrEP intermittente. Pour cette raison, l’ANRS lancera la phase pilote de l’essai "PrEP à la demande" au premier semestre 2011, pour évaluer la faisabilité d’une stratégie de prévention prophylactique "à courts termes" sur des hommes gays français et canadiens. Les résultats de l’essai Iprex étaient attendus par les initiateurs de l’essai "PrEP à la demande" et ils seront pris en compte pendant cette nouvelle étude. Quant aux questions économiques soulevées par l’éventuelle mise sur le marché d’un traitement pré-exposition, Jean-François Delfraissy est confiant. "Les choses peuvent évoluer très rapidement. Le coût [des traitements] peut évoluer et n’oublions pas qu’il existe des versions génériques de ces médicaments," rappelle le directeur de l’ANRS.

  • Conclusion : il faut approfondir les recherches !

Les réactions des associations et de la presse se résument en deux mots : prudence et patience. Inquiet de l’enthousiasme prématuré que pourrait susciter l’annonce de tels résultats, Anthony Fauci, directeur de l’Institut national sur les allergies et les maladies infectieuses (Etats-Unis) et l’un des initiateurs de l’essai Iprex, s’est exprimé ce matin : "de plus en plus de personnes risquent de se rendre chez le médecin en disant ’Ouah, ces chiffres sont impressionnants. Pourriez-vous me faire une ordonnance ?’". "Même s’il s’agit d’une découverte majeure," a confirmé Kevin Fenton, directeur du service VIH/sida du CDC, "il est trop tôt pour dire aux hommes gays qu’ils peuvent se passer du préservatif". Parce que les essais PrEP soulèvent de nombreuses questions éthiques, le collectif TRT-5 suit le protocole de l’essai "PrEP à la demande" depuis son lancement. François Berdougo, coordinateur du collectif, insiste sur le fait que les résultats de l’essai Iprex ne suffisent pas pour recommander le traitement pré-exposition aux personnes séronégatives et souligne, entre autres, le manque d’informations sur la tolérance des traitements à long terme. Dans un communiqué publié ce matin, AIDES appelle également "à la plus grande prudence concernant l’utilisation ’sauvage’ d’ARV par des séronégatifs pour se protéger du VIH" mais se félicite des résultats d’Iprex qui "doivent encourager les pouvoirs publics à accroître les financements de la recherche en prévention". Même chose pour Act-Up, qui déclare que "d’autres étapes sont encore nécessaires avant de disposer éventuellement d’un nouvel outil de prévention" et qui rappelle que "l’efficacité partielle" de la PrEP "peut être facilement anéantie par un relâchement des comportements".

Source : Seronet



Notes

[1] Grant, R.M. et al. (à paraître). Preexposure Chemoprophylaxis for HIV Prevention in Men who Have sex with men, New England Journal of Medicin e

[2] Voir le site www.globaliprex.net pour une présentation de l’initiative IPrEX et des informations sur les autres essais en cours.

[3] Voir les consultations qui ont eu lieu en France sur le site du TRT5

[4] Adam, P.C.G. de Wit, J.B.F., Toskin, I. et al. (2009). Estimating levels of HIV-testing, HIV prevention coverage, HIV knowledge and condom use among men who have sex with men (MSM) in low- and middle-income countries. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes , 51 (suppl 2), 143-151.