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Sida, sur la piste des résistants
par  la rédaction, le vendredi 5 novembre 2010, vu 152 fois

Des chercheurs genevois veulent développer un traitement inspiré d’une mutation protectrice apparue chez les ancêtres des Vikings

Une seule personne aurait été guérie du sida par la médecine. Bien sûr, les trithérapies permettent aujourd’hui à de nombreux patients de vivre avec le virus. Mais dans ce cas sans précédent, le patient a « pratiquement éliminé le virus », selon Karl-Heinz Krause, directeur du Laboratoire de thérapie cellulaire expérimentale des Hôpitaux cantonaux universitaires de Genève (HUG). Il n’est plus sous traitement, et le VIH semble avoir disparu de son organisme. La thérapie, appliquée en Allemagne en 2007, a été inspirée par l’observation d’un phénomène particulier : celui des individus dont l’organisme résiste naturellement au virus.

Bref retour en arrière. En 1996, plusieurs équipes de chercheurs américains publient en même temps, dans cinq des plus prestigieux journaux scientifiques, des travaux expliquant un mécanisme de l’infection au VIH jusque-là inconnu : pour pouvoir pénétrer dans les principales cellules cibles du système sanguin, les lymphocytes T (des globules blancs), le virus doit s’attacher à une molécule située sur la membrane cellulaire, connue sous le nom de CD4. Mais l’on découvre que c’est son interaction avec une autre molécule en surface, baptisée CCR5, qui fait sauter le verrou.

Depuis cette découverte, une partie du monde scientifique tente non pas à combattre le virus une fois qu’il est entré dans la cellule, mais lorsqu’il se trouve à sa porte, en inhibant l’action du CCR5. Ainsi, le patient allemand a bénéficié d’une transplantation de moelle osseuse avec des cellules déficientes en CCR5. Sans cette porte d’entrée, le virus ne peut en effet tout simplement rien faire.

Il existe des individus auxquels il manque les deux allèles (c’est-à-dire les deux versions) du gène codant pour le CCR5. Et ces derniers ont 95% de chances de plus que les autres individus de ne pas contracter le VIH en cas d’exposition. Ceux à qui il ne manque qu’un seul allèle – cas dits hétérozygotes – sont également mieux protégés, mais dans une moindre mesure. Dans l’ensemble, si ces personnes sont malgré tout infectées, elles semblent échapper au développement de la maladie.

Cette mutation du CCR5 est particulièrement fréquente dans cinq pays, à savoir : la Suède, la Finlande, la Biélorussie, l’Estonie et la Lituanie. On y trouve en effet 25% d’homozygotes (à qui les deux allèles font défaut) et 3 à 4% d’hétérozygotes, contre pratiquement 0% dans l’ouest et le sud de l’Afrique ou au Japon, par exemple.

« Selon une hypothèse émise en 1998 dans la revue Human Molecular Genetics, la mutation aurait eu lieu la première fois chez un individu appartenant à une population nordique ancêtre des Vikings, il y a environ 5000 ans, et se serait ensuite répandue dans le monde. Voilà pourquoi on la trouve à des degrés divers dans toutes les régions où les Vikings ont mis pied », dit Karl-Heinz Krause. Cela expliquerait également pourquoi ce sont dans les pays du Nord que l’on trouve le plus grand nombre de « long-term survivors » (survivants à long terme) du sida.

« Cette mutation du CCR5 a eu un succès incroyable (le taux de personnes qui la présentent ne diminue pas, ndlr). La pression de la sélection naturelle a donc été très importante. Concrètement, cela signifie qu’elle a déjà dû servir dans le passé, sans doute contre une maladie de type infectieux. L’hypothèse de la peste a été soulevée, mais il s’est avéré que ce n’était pas la bonne piste », relève Silvia Sorce, collaboratrice de Karl-Heinz Krause.

« Le cas allemand ne constitue toutefois pas une solution universelle. C’est une chance énorme d’avoir trouvé un donneur (porteur de la mutation, ndlr) compatible », ajoute Silvia Sorce. De plus, la transplantation hétérologue – c’est-à-dire provenant d’un autre individu – est toujours crainte pour ses risques de complications. Actuellement, à l’instar d’autres grandes équipes dans le monde, Karl-Heinz Krause et ses collaborateurs tentent de mettre au point une auto-transplantation. Le principe consiste à rendre les cellules déficientes en CCR5 afin de reproduire le cas clinique allemand et créer ainsi un « état réfractaire permanent au VIH ».

Les recherches en cours à Genève, menées en collaboration avec l’Université de Pretoria, en Afrique du Sud, sont très ambitieuses. « Les cellules souches de la moelle osseuse des patients séropositifs seront prélevées par ponction, isolées en laboratoire et modifiées génétiquement pour empêcher l’expression du CCR5. Le système hématopoïétique présidant à la formation des globules rouges et des globules blancs sera ensuite repeuplé avec des cellules CCR5 négatives », affirme Karl-Heinz Krause. Il ne veut pas entrer davantage dans les détails pour des raisons de confidentialité. Idéalement, cette thérapie génique ne devrait pas seulement aboutir à la raréfaction des récepteurs incriminés, mais « convaincre la cellule de produire elle-même des molécules supprimant l’expression du CCR5 ». Les premiers essais sur des rongeurs devraient avoir lieu dès 2011.

La méthode présente l’avantage de comporter peu de risque de toxicité. « Notre approche est initialement invasive mais, après la transplantation, plus aucun autre traitement ne sera probablement nécessaire », souligne Karl-Heinz Krause. Les résultats préliminaires montrent une réduction de l’expression du CCR5 de 71% à 83% au niveau de la membrane des cellules en culture. Les risques associés à la déficience en CCR5 semblent faibles. Il s’agit essentiellement d’une fragilisation vis-à-vis de certaines maladies infectieuses telle que la fièvre du Nil.

Outre la transplantation de cellules déficientes, la mise au point de médicaments inhibiteurs est également explorée. La recherche pharmaceutique s’est fortement accentuée depuis quelques années, avec un premier antagoniste du CCR5 commercialisé en 2007 par Pfizer, le maraviroc. Celui-ci n’a toutefois pas concrétisé tous les espoirs qu’il avait suscités. Mais plusieurs autres médicaments du même genre ont actuellement atteint les phases finales du développement clinique.

Source : Francesca Sacco pour Le Temps


Les « contrôleurs » du virus

D’infimes variations génétiques différencient les personnes séropositives mais qui ne tombent pas malades des autres

Si certaines personnes échappent naturellement au VIH, d’autres sont en mesure de le contrôler lorsqu’elles sont infectées. Une étude publiée aujourd’hui dans la revue Science identifie un point commun entre ces individus. Il s’agit d’une infime variation génétique dans le système de production d’antigènes.

« Seul un patient sur 300 présente la capacité de préserver son système immunitaire », précise un des responsables de l’étude, Amalio Telenti, professeur de virologie à l’Institut de microbiologie de l’Université de Lausanne (UNIL) et du CHUV. Dans l’échantillon étudié, toutes les variations génétiques communes étaient situées sur le chromosome 6, lequel contrôle le système HLA, lui-même responsable de la production d’antigènes contre les agents infectieux (réaction de rejet face aux corps étrangers tels que les greffes). « C’est la région du génome où l’on observe les plus grandes variations individuelles ou entre groupes ethniques », ajoute Amalio Telenti.

Tous les sujets dont l’organisme s’est montré capable de maîtriser le virus présentent une variation à cet endroit par rapport à la norme, mais ces divergences ne sont pas identiques d’une personne à l’autre. « Cela prouve que la réponse au VIH est éminemment individuelle », relève Amelio Telenti. Chose intéressante, ces variations, qui expliquent la mise en échec du virus, ne concernent que trois acides aminés, les briques qui composent les protéines.

Pilotée par l’Université de Harvard à Cambridge, dans le Massachusetts, cette étude a porté sur un échantillon de 3500 patients, dont 800 en Suisse. « Pour la première fois, on connaît exactement les gènes et plus précisément les protéines responsables du contrôle du VIH », souligne-t-on à l’UNIL. « C’est un travail remarquable, vraiment excitant », commente Karl-Heinz Krause, à Genève. Un pas de plus vers la connaissance du phénomène étrange des « survivants » du sida, ainsi que, selon l’UNIL, une piste pour de futurs vaccins.

Source : Francesca Sacco pour Le Temps


La thérapie « philosophique »

Au fil des études, l’apparente intouchabilité de certains individus face au VIH s’explique un peu plus précisément

Au fil des études, l’apparente intouchabilité de certains individus face au VIH s’explique un peu plus précisément. A la fin des années 80, des patients eux-mêmes surpris de leur longévité, emmenés par l’activiste britannique Mark Griffiths, affirmaient que le sida était « un concept sans aucune base scientifique réelle ».

« En ce qui me concerne, écrivait ce dernier, j’ai pris le temps de changer ma vie et je me suis tourné vers des moyens simples, le bon sens, l’amitié et l’amour. J’ai fait la paix avec moi-même, mes proches et mon environnement. » Selon ce mouvement, la mortalité du SIDA devait être « recherchée à l’intérieur du ghetto émotionnel dans lequel sont confinés un nombre grandissant d’individus exclus de notre société ». Mark Griffiths avait même pu s’appuyer sur les travaux scientifiques du chercheur allemand Peter Duesberg . En 1987, ce dernier avait émis l’hypothèse que les diverses maladies regroupées sous le nom de sida étaient dues à la consommation prolongée de drogues ou d’AZT (premier médicament prescrit contre le sida), la malnutrition ou d’autres facteurs affaiblissant le système immunitaire. Après avoir soulevé de vives critiques, son hypothèse a été balayée par une analyse approfondie parue dans la revue Science en 1994. Quant à Mark Griffiths, lui-même victime du sida, il est décédé en 2004. Mais pas du virus, selon la personne qui a repris son site internet.

Source : Francesca Sacco pour Le Temps



Les « résistants au VIH », clés de nouvelles thérapies ?Les « résistants au VIH », clés de nouvelles thérapies ?

Pour trouver des parades à la maladie, deux équipes suisses se penchent sur les patients capables de neutraliser spontanément le virus du sida. Des pistes prometteuses.

Leur cas intrigue depuis l’apparition de la maladie, au début des années 1980 : comment certaines personnes contaminées par le VIH, environ 1 sur 300, résistent-elles au virus au point de garder leur système immunitaire intact ? Dans une étude de l’Université de Lausanne (Unil) et du CHUV, l’équipe du professeur de virologie au Laboratoire de microbiologie de l’Unil Amalio Telenti a mené l’enquête du côté du génome humain. Elle a analysé les gènes de 3500 patients, dont 800 participants à l’Etude suisse de cohorte VIH.

Chez les personnes « capables » de contrôler leur infection, les scientifiques ont remarqué des variations du chromosome 6, contrôlant la production d’antigènes, dues à de légères variations concernant trois acides aminés. Dans leur [article publié dans la prestigieuse revue américaine Science, ils estiment que cette découverte pourrait contribuer à « ouvrir des pistes pour trouver de nouveaux vaccins » et « lutter contre d’autres infections, ainsi que des maladies inflammatoires et allergiques. »

  • La filière balte

Une seconde piste impliquant les « résistants » est suivie du côté de Genève, note le quotidien Le Temps. Ces travaux approfondissent des découvertes faites à la fin des années 90 sur le CCR5, une molécule située sur la membrane des globules blancs qui permet au virus de pénétrer dans la cellule. Or ce CCR5 serait déficient dans une partie de la population mondiale, pour des raisons encore inconnues. Cette mutation expliquerait pourquoi on trouve davantage de « résistants à long terme » au VIH dans des pays tels que la Suède, la Finlande, la Biélorussie ou les pays baltes. Sur cette base, des techniques d’autotransplantation de moelle osseuse sont actuellement expérimentées sur l’animal. Elles consistent à prélever de la moelle osseuse, de la modifier génétiquement pour empêcher l’expression du CCR5 en vue d’introduire cette mutation dans l’organisme des patients. Une méthode prometteuse et qui ne comporterait que très peu de risques de toxicité, mais qui doit encore faire ses preuves.

Source : 360°


Inégaux devant le sida : grosse percée à Lausanne

Recherche | Une personne sur 300 contient naturellement le virus, sans médicaments. Grâce, entre autres, à des chercheurs de l’UNIL, on sait désormais pourquoi : c’est grâce à une infime différence dans une protéine. La découverte ouvre la voie à des vaccins.

Nouvelle avancée dans la lutte contre le sida : après plus de cinq ans de travaux, une équipe de chercheurs internationaux sous la conduite du professeur de l’Unil et du CHUV Amalio Telenti a découvert pourquoi certaines personnes sont capables de résister au VIH. Publiée dans la dernière édition de la prestigieuse revue Science, cette découverte ouvre des pistes pour de nouveaux vaccins.

"Sur le plan biologique, c’est une étude importante, sur le VIH et pour mieux comprendre les maladies inflammatoires et allergiques", a précisé Amalio Telenti. Si une personne sur 300 est capable de garder le virus du sida sous contrôle sans consommer de médicaments, c’est grâce à certains acides aminés - les briques qui composent les protéines - qui effectuent un contrôle et empêchent le sida de se développer. C’est une toute petite différence dans une protéine qui permet cette défense.

Des techniques d’analyse génomique ont permis aux chercheurs de découvrir que parmi les trois milliards de nucléotides qui composent le génome humain, certains d’entre eux pouvaient contrôler le VIH. "On sait où ça se passe et on comprend mieux comment ça fonctionne", résume Amalio Telenti.

L’équipe en Suisse autour du professeur Telenti travaille sur cet aspect depuis 2001 et a analysé les données génomiques de plus de 800 patients helvétiques, parmi lesquelles des personnes capables de contrôler leur infection. Depuis 2005, c’est un groupe de chercheurs internationaux, réunissant 300 collaborateurs et 200 centres académiques dans le monde qui y a travaillé. Financé par des donateurs privés comme Bill et Melinda Gates ou Mark et Lisa Schwartz, il a aussi été soutenu notamment par le Fonds national de la recherche scientifique (FNS). Selon Amalio Telenti, entre cinq et sept millions de francs ont été alloués à ce projet ces cinq dernières années. Plus de 3.500 patients infectés par le VIH ont accepté de donner un échantillon de leur ADN.

Reste maintenant à savoir comment utiliser concrètement les découvertes de ces recherches ciblées sur les séropositifs. Selon Amalio Telenti, les spécialistes du développement de vaccins sont très intéressés à pouvoir "imiter ce comportement". Autrement dit, à déterminer quels composants peuvent générer une réponse pareille à celle observée naturellement.

Source : 24Heures